任徽州推官10年，后任江东提刑使，国子正太学博士，著作郎兼国史馆实录院编修官。绍熙五年（1194），宗室赵汝愚与外戚韩侂胄相互倾轧，王投靠主和派右丞相赵汝愚，次年赵罢相，韩发动“开禧北伐”，王居安上疏阻止。北伐失败，又上诛韩之疏，参与主降派史弥远等，勾结杨后，杀害韩及主战派，升为工部侍郎，又为因反韩被谪的吕祖俭、吕祖泰明冤。

嘉定二年（1209），王居安进谏史弥远专权，被御史中丞雷孝友弹劾越职而罢官，次年复职。后任太平知州，提点浙西刑狱，隆兴知府。时农民起义不绝，王居安认为：“贼胜则民皆为贼，官军胜则贼皆为民。”主张利用起义军矛盾，“两虎斗於穴，吾可成卞庄之功。”嘉定四年，因直言触上，罢官闲居11年。嘉定十五年，复官工部侍郎。不久，以集英殿修撰提举玉隆宫，以宝谟阁待制知温州府。理宗年间，历任福州知府，龙图阁直学士等职。绍定十二年（1228），福建宁化盐民起义，左翼将军邓起兵败，王居安受命招抚成功。《宋史》评曰：“居安以书生於兵事，不学而能。”卒后赠少保。著有《方岩集》。